Si laurea a Bologna in giurisprudenza nel 1919. Nel 1920 aderisce al fascismo. Deputato nella XXVII legislatura, assume la carica di vicepresidente della Camera. Nel luglio 1924, dopo il delitto Matteotti, è sottosegretario agli Interni, carica che conserva fino al maggio 1925 quando è nominato sottosegretario agli Esteri. Inizia in tal modo la brillante carriera diplomatica di Grandi nel governo Mussolini: nel 1929 diventerà Ministro degli Esteri. Manterrà la carica fino al 1932, quando Mussolini deciderà di riassumere egli stesso il controllo degli Affari Esteri. Grandi è inviato a Londra come ambasciatore. Richiamato in patria nel 1939, succede a Costanzo Ciano alla Presidenza della Camera, diventa ministro di Grazia e Giustizia. Nel luglio del 1943 presenta nella riunione del Gran consiglio la mozione che determinerà la caduta di Mussolini. Con la Repubblica si ritira a vita privata.